Проектировщик тюрем намеренно совершает преступление и попадает в одну из построенных им зон с целью помочь несправедливо осужденному брату избежать смертного приговора.

Майкл Скофилд — отчаявшийся человек в отчаянных обстоятельствах: его родной брат Линкольн приговорен к смертной казни за убийство и пребывает в камере смертников в одной из самых строго охраняемых тюрем страны. Несмотря на многочисленные улики, свидетельствующие не в пользу брата, Майкл убежден, что тот невиновен. Понимая, что каждый день приближает исполнение приговора, он инсценирует ограбление банка и, таким образом, попадает в ту же зону, веря, что там он сможет организовать их совместный побег и потом, на свободе, — доказать, что брат стал жертвой заговора.
Несмотря на внешнюю безумность затеянного, он — единственный, кому по силам осуществить этот план. Мало кому известно, что именно он несколькими годами ранее разработал проект этой тюрьмы и ему, как никому другому, известны все мельчайшие детали, как внешние, так и скрытые от глаз, особенностей ее устройства.
«Побег из тюрьмы» — исполненная напряжения, изобилующая неожиданными поворотами сюжета история осуществления отчаянного плана вопреки противоборству обстоятельств.

Офильме: Третий сезон Побега так же, как и первые два сезона, должен был состоять из 22 серий, но из-за забастовки сценаристов, как и многие другие сериалы, получился урезанным и включает в себя лишь 13 эпизодов.
Актриса Сара Уэйн-Коллиз, исполняющая роль доктора Сары Танкреди, отказалась принять участие в третьем сезоне, сочтя свою роль не достаточно интересной. Студия не пошла ей на встречу, и договориться им не удалось. То как сценаристы обыграли отсутствие главного женского персонажа в сериале, повергло многих фанатов Побега в недоумение.
В новом сезоне герои снова попадают в тюрьму, на этот раз в Панаме, и пытаются из неё выбраться. Сара оказывается в заложниках у наёмницы Компании Сьюзан Би Энтони (Джоди Лин О’Киф), а Майкл должен сбежать из панамской тюрьмы вместе с неким таинственным заключенным по имени Уистл